Опасна ли мутация Лейдена во время беременности

В классификации гемолитических заболеваний существует особая категория, представляющая собой патологии, приводящие к ненормальному увеличению склонности крови к тромбообразованию. Эта повышенная коагуляция может быть как результатом генетических факторов, так и приобретенных состояний. Статистические данные указывают на то, что наиболее часто наследственная тромбофилия возникает из-за мутаций в генах F2 и F5, среди которых известна мутация «фактор Лейдена».

Врожденная коагулопатия обычно обусловлена изменениями в количестве или структуре белков, задействованных в процессе свертывания. Конкретно мутация Лейдена связана с изменением аминокислотного профиля протромбина, который кодируется фактором F5.

Мутация Лейдена — что это?

В медицине некоторые патологии получают названия в зависимости от их причин. В данном случае название мутации Лейдена указывает на то, что эта аномалия связана с изменениями в специфической области человеческого генома. Фенотипически это проявляется в образовании аномального вида одного из свертывающих факторов, что нарушает гомеостаз, увеличивая свертываемость крови.

Таким образом, мутация Лейдена является наследственным заболеванием, которое проявляется в предрасположенности к образованию необычных сгустков, способных блокировать сосуды, и вызвано изменением в гене, отвечающем за фактор FV. Симптоматика такого дефекта отмечается только у небольшой части носителей, однако риск образования тромбом наблюдается у всех.

Распространенность мутации гена F5 (Лейдена) одинакова для мужчин и женщин, и этот генетический дефект становится причиной тромбозов в 20-60 % случаев. Среди населения Европы около 5 % людей являются носителями лейденской мутации.

Общая характеристика мутации

Мутация Лейдена выражается в полиморфизме гена F5, что означает замену одного из нуклеотидов на другой. В данном случае происходит замена аденина на гуанин в позиции G1691A матричной цепи. В результате завершения транскрипции и трансляции образуется белок, структура которого отличается от оригинального варианта на одну аминокислоту (аргинин замещается глутамином). Хотя это изменение выглядит незначительным, оно приводит к нарушениям регуляции процесса свертывания крови.

Для понимания связи между аминокислотной заменой в белке F5 и гиперкоагуляцией необходимо рассмотреть процесс формирования тромба. Ключевым моментом этого процесса является преобразование фибриногена в фибрин, что требует последовательности реакций.

Как образуется тромб?

Образование тромба начинается с полимеризации фибриногена, что приводит к образованию разветвленной трехмерной сети белковых нитей, в которой застревают клетки крови, и формируется сгусток, перекрывающий сосуд. Однако молекулы фибриногена соединяются друг с другом лишь после протеолитической активации, осуществляемой белком тромбином. Этот белок выполняет важную роль в системе свертывания крови. В норме тромбин находится в крови в виде своего предшественника — протромбина, активация которого требует цепочки последовательных реакций.

Белки, участвующие в данном каскаде, называются факторами свертывания и имеют римские обозначения в соответствии с порядком их обнаружения. Большинство из них — это белки, а каждый следующий элемент реакции активируется предыдущим.

Начало коагуляционного каскада происходит, когда в сосуд попадает тканевой фактор. Затем последовательно активируются различные белки, что в итоге приводит к превращению протромбина в тромбин. Каждый этап этого каскада может быть тормознут действием соответствующего ингибитора.

Фактор V

Фактор V — это глобулярный белок плазмы, синтезируемый в печени и участвующий в процессе коагуляции, который также известен как проакцелерин.

До активации тромбином белок FV имеет одноцепочечную структуру. После протеолитического расщепления с удалением D-домена он приобретает форму с двумя субъединицами, соединенными нековалентными связями. Эта активированная форма проакцелерина называется FVa.

Активированный белок FV служит коэнзимом для фактора свертывания Xa, который преобразует протромбин в тромбин. Проакцелерин выполняет функцию катализатора этой реакции, увеличивая скорость в 350 тысяч раз. Таким образом, без фактора V завершение коагуляционного каскада заняло бы гораздо больше времени.

Механизм патологического действия мутации

Нормальный фактор FV инактивируется протеином С, который активируется, когда необходимо прекратить коагуляцию. Протеин С связывается с определенным участком FVa и переводит его в форму FV, останавливая катализирование образования тромбин. В случае мутации Лейдена синтезируется белок, который не реагирует на действующее протеин С (АРС), поскольку аминокислотная замена происходит именно на участке взаимодействия с ингибитором. В результате фактор Va не может быть инактивирован, что значительно снижает эффективность регуляции, необходимой для прекращения формирования кровяного сгустка и его последующего разжижения.

Следовательно, можно сделать вывод, что мутация Лейдена — это патология, проявляющаяся чрезмерной устойчивостью к антикоагулянтной активности, что увеличивает риск развития тромбообразования. Этот механизм получил название протеин-С-резистентности.

Свойства мутантного белка

Помимо резистентности к протеину С, полиморфизм гена F5 придаёт белку, синтезируемому на его основе, еще две характеристики:

• увеличенная способность к активации протромбина;
• усиление кофакторной активности относительно инактивации белка FVIIIa, который участвует в торможении коагуляции.

Так, мутантный фактор V одновременно воздействует в двух направлениях: с одной стороны, он инициирует свертывание крови, с другой — препятствует действиям регуляторных белков, которые останавливают этот процесс. Механизмы супрессии (подавления) стараются предохранять организм от патологических проявлений многих физиологических реакций, таких как воспалительные.

Следовательно, мутация Лейдена представляет собой наследственное явление, нарушающее отрицательную регуляцию процесса свертывания крови, тем самым повышая вероятность образования аномальных тромбов, пагубных для нормального функционирования организма. При данной патологии один из коагуляционных факторов остается активным.

Тем не менее, у этих пациентов не происходит постоянного тромбообразования, так как в процессе свертывания участвуют многие белки, взаимосвязанные между собой и с системами регуляции. Поэтому нарушение работы одного фактора не приводит к полной несовместимости всей системы ингибирования коагуляции. В конечном итоге фактор V не играет решающей роли в управлении механизмом свертывания.

Таким образом, неправильно думать, что мутация Лейдена — это генетическое расстройство, всегда приводящее к тромбофилии, так как данные белков работают не напрямую, а опосредованно, нарушая механизм отрицательного контроля. В дополнение к выключению фактора V в организме существуют и другие пути, чтобы остановить коагуляцию. Поэтому мутация Лейдена лишь усугубляет процесс дезактивации системы свертывания, не ликвидируя его полностью.

При этом патология проявляется лишь в том случае, когда образование тромба уже инициируется различными факторами. До активации коагуляционного каскада присутствие мутированного белка не вызывает никаких изменений в организме.

Патогенез и симптомы

В большинстве случаев мутация Лейдена не имеет явных клинических признаков. Носитель может продолжать жить, не подозревая о её наличии. Однако иногда наличие мутации может приводить к периодическому образованию тромбов. В таких случаях симптоматика будет зависеть от локализации сгустков.

Вероятность тромбообразования пропорциональна количеству мутировавших генов F5. Наличие одной копии увеличивает риск образования аномальных сгустков в 8 раз по сравнению с носителем нормального генотипа в этой области. В таком случае мутация Лейдена считается гетерозиготной. Если в генотипе находится гомозигота (две копии мутировавшего гена), риск тромбофилии возрастает до 80 раз.

В большинстве случаев симптоматика, связанная с мутацией Лейдена, возникает под воздействием других факторов тромбообразования, таких как:

• снижение кровотока;
• серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы;
• малоподвижный образ жизни;
• применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ);
• хирургические операции;
• беременность.

Аномальные сгустки могут возникнуть только у 10 % тромбоносителей. Наиболее часто данная патология проявляется в тромбозе глубоких вен (ТГВ).

Тромбоз глубоких вен

Чаще всего тромбоз глубоких вен локализуется в нижних конечностях, однако также может возникать в мозге, глазах, почках и печени. Образование тромбообразований в ногах может сопровождаться:

• отеками;
• болями;
• повышенной температурой;
• покраснением.

Иногда ТГВ может протекать без выраженной симптоматики.

Тромбоз поверхностных вен

Тромбоз поверхностных вен, связанный с мутацией Лейдена, наблюдается значительно реже, чем тромбоз глубоких вен. Обычно он сопровождается покраснением, повышенной температурой и болезненностью в области сгустка.

Образование сгустков в легких

Образование тромба в легочной артерии, известное как легочная эмболия, является одним из наиболее серьезных проявлений мутации Лейдена и сопровождается такими симптомами, как:

• внезапная одышка;
• боль в груди при вдохе;
• выделение кровяной мокроты при кашле;
• тахикардия.

Данная патология часто осложняет ТГВ и возникает, когда тромб отрывается от венозной стенки и через правый желудочек сердца попадает в легкие, препятствуя кровотоку.

Опасность мутации при беременности

Во время беременности наличие мутации Лейдена связано с повышенным риском выкидыша или преждевременных родов, причем вероятности этих событий у женщин с полиморфизмом гена F5 увеличиваются в 2-3 раза. Также беременность может способствовать возникновению тромбозов у носителей этой мутации.

Исследования показывают, что фактор Лейдена может провоцировать следующие осложнения:

• преэклампсия (повышение артериального давления);
• замедленный рост эмбриона;
• преждевременное отделение плаценты от маточной стенки.

Тем не менее, большинство женщин с данной мутацией имеют нормальное течение беременности. Присутствие фактора Лейдена также снижает вероятность возникновения тяжелых послеродовых кровотечений. Однако всем беременным с мутацией Лейдена настоятельно рекомендуется тщательное медицинское наблюдение.

Лечение заболевания

Лечение мутации Лейдена осуществляется только в случае выявленной тромбофилии и является симптоматическим. Устранить причину недуга невозможно, так как современная медицина не располагает средствами для изменения геномной структуры.

Для устранения патологических проявлений мутации Лейдена применяются антикоагулянты. Если тромбоз наблюдается периодически, эти препараты назначаются на постоянной основе.

Что это такое

Данный недостаток зачастую называют хронической тромбофилией. Мутация Лейдена была впервые обнаружена в 1993 году в Нидерландах, что и дало ей название. По сути, это изменение в гене протромбина, отвечающем за белок, который регулирует свертываемость крови.

Все, у кого присутствует фактор Лейдена, сталкиваются с тромбофилией и образованием сгустков в сосудистой системе.

У большинства больных заболевание может протекать бессимптомно и не причинять значительного вреда. Для выявления нарушений требуется специальное обследование.

Симптомы зависят от того, где конкретно образовался тромб, так как сгустки могут возникать в любом сосуде и локализоваться в различных частях тела.

Часто тромбы сопровождаются повышением температуры, связанной с нехваткой кислорода и воспалительным процессом в мягких тканях.

Причины

Данное расстройство имеет генетическую природу и передается по наследству. Основной причиной является сбой в определенной области гена, отвечающего за свёртываемость крови, известного как F5 или проакцелерин.

Этот белок синтезируется печенью человека и, находясь в круговороте крови, связывается с тромбоцитами, тем самым повышая уровень протромбина.

Факторы, способствующие развитию этого нарушения, включают наличие подобных заболеваний у родителей. На формирование недуга влияют гормональная терапия, период менопаузы, инфекционные болезни и операции.

Чем опасна

Фактор Лейдена нарушает механизм свёртываемости крови, что может привести к ряду сопутствующих состоятельств. Это создает предрасположенность к образованию тромбов, которые могут блокировать сосуды и вызывать проблемы.

1. Варикозное расширение вен – заболевание, возникающее из-за закупорки сосудов и нарушения работы венозных клапанов.
2. Атеросклероз – это патология сердечно-сосудистой системы, зачастую связанная с высоким уровнем холестерина в крови. При наличии нарушений свёртываемости, бляшки формируются не только из жировых отложений, но и из загустевшей крови.

Связь между мутацией Лейдена и беременностью тесная, так как данное заболевание способно вызывать осложнения как для плода, так и для будущей матери.

Это недуг может проявляться у людей обоего пола, однако риск его возникновения значительно выше у женщин во время беременности.

Нужна ли диагностика

Важно проводить диагностику, так как это помогает определить и контролировать активность заболевания. Чем раньше будет выявлена мутация Лейдена, тем легче осуществить коррекцию и предотвратить множество сердечно-сосудистых заболеваний.

Чтобы подтвердить или опровергнуть наличие мутации, врачи применяют следующие методы диагностики:

• анализ анамнеза, изучение хронических и врожденных заболеваний;
• развернутая коагулограмма – тесты для оценки системы гемостаза, позволяющие измерить уровень тромбообразования.

При подтверждении мутации и ее осложнений, специалисты рекомендуют проводить УЗИ и МРТ для определения количества тромбов, их местоположения и размеров.

В некоторых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство, так как оторвавшийся тромб представляет собой серьезную угрозу, вплоть до летального исхода.

Риски

Наиболее подвержены риску беременные женщины. Данный недуг может возникать в связи с угрозой выкидыша или замирания плода. Также у женщин в период беременности может возникать кислородное голодание, что в свою очередь приводит к нарушению развития ребенка.

Изменения гормонального фона во время менопаузы, использование контрацептивов и склонность к рецидивирующему тромбозу тоже являются факторами риска. Для предотвращения развития осложнений рекомендуется следовать указаниям врача и принимать назначенные препараты.

Благодарю за ваши предыдущие ответы, сейчас мне снова нужно ваше содействие…

Я пришла в родильный дом, чтобы подписать договор с врачом, и, как положено, показала медицинскую карту и рассказала о своем опыте первых родов. Врач очень обеспокоилась и настаивала на том, чтобы я срочно обратилась к другому гематологу, более компетентному в вопросах, касающихся беременных, чем тот, к которому я обращалась на протяжении всей беременности… меня направили в Снегиревку.

На приеме гематолог предложил сдать анализы на количественный Д-димер, ферритин и гомоцистеин, и только после этого обсуждать вопрос о назначении фраксипарина. Он утверждал, что преэклампсия в первой беременности и АГГА являются следствием мутации Лейдена.

Почему вы узнали о мутации Leiden только сейчас

Нечувствительность к протеину C была впервые обнаружена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993 году, а позже подробно описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994. Это открытие оказало значительное влияние на диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений, теперь любой случай тромбоза или патологии беременности рассматривается с учетом вероятной тромбофилии. По данным последних исследований, полиморфизм гена F5 является основной причиной генетической тромбофилии у 5-8% населения планеты, причем его распространенность варьирует по регионам: достигает 15% среди жителей Греции, Швеции, Ливана и практически отсутствует в Африке, Азии, Гренландии и некоторых частях Северной Америки.

Что такое фактор V

F5, проакцелерин, фактор Лейдена представляют собой белковую молекулу, В-глобулин, образующуюся в печени и участвующую в процессе свёртывания крови.

Благодаря F5 фактор 10 связывается с тромбоцитами и активирует протромбин. Также проакцелерин играет ключевую роль в инактивации комплекса протромбиназы: в нормальных условиях молекула фактора V разрушается протеином C, что ведет к распаду протромбиназного комплекса.

Как мутация Лейдена влияет на тромбообразование

При наличии мутации Лейдена в ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A), в результате чего порядок аминокислот в молекуле F5 меняется: глутамин замещает аргинин на 506 позиции.

Это нарушает одно из трех мест расщепления фактора V, в результате чего он теряет чувствительность к воздействию природного антикоагулянта – протеина C. Действие F5 становится более продолжительным, что приводит к увеличению вязкости крови. Изменяется работа комплекса протромбиназы, в результате чего вырабатывается больше тромбина и повышается риск тромбозов.

Вероятность тромбоэмболии возрастает с возрастом и при взаимодействии мутации Лейдена с мутациями других генов, отвечающих за свёртываемость крови – протромбина, протеинов C и S. Также на развитие тромбозов у носителей полиморфизма фактора V влияют другие факторы: беременность, гормональные препараты, климакс, травмы, инфекционные болезни и оперативные вмешательства.

Когда надо сдать анализ на мутацию Лейдена

Признаки и симптомы

Полиморфизм фактора 5 Leiden представляет собой заболевание, обусловленное генетическим фактором. Эта патология присутствует с момента рождения, однако ее первые симптомы могут проявиться только в более зрелом возрасте либо в условиях определенных «триггеров», таких как травмы, длительная неподвижность из-за болезни, после операции или во время беременности. В большинстве случаев до этого времени носительство мутации не сопровождается клиническими признаками.

Мутация Лейдена является наиболее серьезным нарушением в системе гемостаза, которое формирует предтромботическое состояние. В случае подозрения на тромбофилию анализ на уровень фактора V становится первоочередным. Особенно подвержены риску женщины с повторяющимися тромбозами и проблемами с вынашиванием беременности.

Почему мутация Лейдена опасна для беременных женщин

Во время беременности в организме запускается адаптационный процесс: физиологическая гиперкоагуляция, которая увеличивается с каждым триместром и достигает своего пика в момент родов. Это механизм, который защищает женщину от серьезной потери крови после родов.

Однако для женщин с полиморфизмом гена F5 эта реакция может принимать патологический характер, что чревато серьезными осложнениями. Научные исследования уже показали, что мутация Лейдена является основной причиной:

75% случаев выкидышей, синдромов потери плода; 90% случаев преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты; 75% случаев резкого повышения артериального давления и поздних токсикозов, а также замедления внутриутробного роста плода, самопроизвольных абортов как до 12, так и до 20 недель беременности, неудачных процедур ЭКО, преждевременных родов, синдрома системного воспалительного ответа. Существуют пути профилактики акушерских осложнений, если обратиться за квалифицированной помощью к гемостазиологу на этапе планирования беременности или во время самих родов, который может рекомендовать антикоагулянтную терапию.

Полиморфизм гена фактора V: лечится или нет

Хотя нельзя «исправить» дефектный ген в ДНК, специалисты в области гемостаза предлагают профилактические меры для минимизации рисков, связанных с тромбофилией. Лечебная терапия при мутации Лейдена подбирается на основе результатов анализа и оцененного риска тромбообразования:

1. Гетерозиготная мутация (поражен один из двух аллелей гена проакцелерина) имеет более благоприятный прогноз. В таких случаях антикоагулянты назначаются только в период беременности, перед планируемыми операциями, при значительных травмах и в процессе приема гормональной заместительной терапии. Вероятность тромбообразования при гетерозиготной форме МLeiden возрастает в 7 раз, а во время беременности – в 15 раз.
2. Гомозиготная форма (поражены оба аллеля) или сочетание мутации Лейдена с дефектами другого гена (F2) и протеинов-антикоагулянтов С и S требуют постоянной противотромботической терапии. У носителей гомозиготного полиморфизма F5 или многофакторной тромбофилии риск тромбообразования значительно выше, в 20, 80, или даже 100 раз, в зависимости от числа дефектных генов, по сравнению со здоровыми людьми.

Обследование и мониторинг пациентов с мутацией Лейдена проводятся в МЖЦ на Таганской – специализированной клинике под руководством Татьяны Владимировны Кузнецовой, профессора Александра Давидовича Макацария и Виктории Омаровны Бицадзе. На базе нашей научной лаборатории патологии гемостаза вы можете пройти анализ на мутацию гена FV Leiden, что поможет оценить риск тромбофилии и подобрать оптимальную противотромботическую лечебную стратегию.

Опыт других людей

Мария, 28 лет, мама двоих детей: «Когда я узнала, что у меня мутация Лейдена, я была в шоке. Врач объяснил, что это может увеличивать риск тромбообразования, особенно во время беременности. Я начала более внимательно относиться к своему здоровью, следила за уровнем активности и соблюдала все рекомендации врачей. В итоге моя беременность прошла без осложнений, но я была очень насторожена.»

Алексей, 35 лет, папа: «У моей жены диагностировали мутацию Лейдена, когда она уже была на втором месяце беременности. Честно говоря, мы оба переживали. Врачи рекомендовали ей принимать низкомолекулярные гепарины для профилактики. Мы много читали об этом состоянии и старались следовать рекомендациям. Прежде всего важно было постоянно контролировать здоровье, и, к счастью, всё прошло хорошо.»

Екатерина, 30 лет, будущая мама: «Я узнала о мутации Лейдена, когда планировала беременность. Врач сказал, что это состояние требует особого внимания, но не стоит паниковать. В процессе беременности я проходила регулярные обследования и принимала назначенные лекарства. Я чувствовала, что под контролем и не угнеталась мыслями о рисках. Главное — это сотрудничество с врачом и внимание к своему состоянию.»

Вопросы по теме

Как мутация Лейдена влияет на сосудистое здоровье беременной женщины?

Мутация Лейдена, вызывающая повышенный риск тромбообразования, может существенно воздействовать на сосудистое здоровье беременной женщины. В период беременности организм претерпевает множество изменений, включая увеличение объема крови и изменение гормонального фона, что может дополнительно повышать риск венозных тромбозов. Женщины с мутацией Лейдена должны находиться под тщательным наблюдением врача и следовать рекомендациям по профилактике тромбообразования, включая физическую активность и, в некоторых случаях, применение антикоагулянтной терапии.

Существуют ли рекомендации по управлению беременностью для женщин с мутацией Лейдена?

Да, для женщин с мутацией Лейдена существуют определенные рекомендации. Важно, чтобы они были под наблюдением врача, который может оценить их индивидуальные риски. Обычно рекомендуются регулярные физические нагрузки, использование компрессионного белья, а также возможное применение антикоагулянтных препаратов, особенно в третьем trimester беременности или после кесарева сечения. Также стоит учитывать регулярные УЗИ для контроля за состоянием венозной системы.

Как влияет наличие мутации Лейдена на здоровье ребенка?

Наличие мутации Лейдена у матери может повлиять на здоровье ребенка, но риск обычно не касается самого плода. Основные риски связаны с возможностью тромбообразования у матери, что может привести к осложнениям, таким как преэклампсия или отслойка плаценты. Это, в свою очередь, может повлиять на работу плаценты и обеспечить ненадлежащее питание плода. Тем не менее, при правильном управлении беременностью и ведении под медицинским контролем эти риски значительно снижаются.